Pembelokan DNA Langka Berubah Setelah Ledakan Populasi Memberi Petunjuk pada Penyakit Umum

Perubahan satu huruf dalam sandi DNA terjadi jauh lebih sering dalam genom manusia daripada diduga sebelumnya, namun sering hanya ditemukan dalam satu atau beberapa individu.

---

Kelimpahan variasi langka pada genom manusia konsisten dengan ledakan populasi dalam beberapa ribu tahun terakhir, begitu laporan ahli genetika dan biologi evolusi dalam edisi online jurnal Science tanggal 17 Mei 2012.

 “Ini adalah contoh dramatis bagaimana sejarah manusia terbaru mengubah pola variasi genetik,” kata Joshua Akey, asisten professor ilmu genom Universitas Washington dan pengarang senior studi ini. Labnya mempelajari arsitektur genetik di balik perbedaan antar manusia (dan juga pada spesies lain) dan mekanisme perubahan evolusinya.

 Walaupun varian nukleotida tunggal langka, mereka dapat mempengaruhi resistensi atau kerentanan seseorang pada penyakit umum, seperti masalah jantung atau paru atau darah. Kelangkaan setiap variasi spesifik berarti kalau ilmuan akan sering membutuhkan untuk mempelajari sampel DNA dari jumlah orang yang sangat besar untuk menarik jalur genetik masalah ini. Para peneliti telah menyadari kalau varian gen yang umum muncul hanya memiliki peran sedang dalam kondisi medis kompleks dengan perhatian kesehatan publik terbesar.

Dalam makalah mereka, “Evolution and Functional Impact of Rare Coding Variations from Deep Sequencing of Exomes,” para peneliti menjelaskan studi mereka pada potongan-potongan sandi protein genom dari 2,440 individu. Partisipan adalah 1351 orang ekstraksi Eropa dan 1088 leluhur Afrika.

Studi ini adalah langkah pertama dalam memahami bagaimana varian genetik langka mempengaruhi beberapa penyakit kronis yang menyebabkan kematian di dunia. Ia dilakukan sebagai bagian dari misi Seattle GO di Universitas Washington dan Broad GO di Universitas Harvard dan MIT, keduanya didanai oleh Proyek Pembarisan Eksom Lembaga Nasional Jantung, Paru, dan Darah, Institut Kesehatan Nasional AS. Eksom terdiri dari daerah penyandi protein di genom.

Keseluruhan proyek mencakup banyak individu yang memiliki berbagai sifat, seperti serangan jantung sebelum usia tua, stroke, atau indeks massa tubuh tinggi, untuk menemukan gen dan mekanisme molekuler dibalik kondisi ini. Pembarisan cepat berbiaya murah dari keseluruhan genom sedang diusahakan untuk tersedia secara klinis. Informasi yang diperoleh dapat lebih berguna jika metode statistik dan eksperimental dapat lebih akurat dalam menentukan variasi gen yang mengatur proses biologis dan menghasilkan protein yang signifikan secara fungsional. Metode demikian dapat menghubungkan variasi gen dengan penyebab penyakit dan memberi informasi untuk mencegah dan merawat penyakit.

 Pengarang senior lainnya makalah dari Proyek Pembarisan Eksom ini adalah Michael J. Bamshad, professor pediatrik Universitas Washington dalam divisi Kedokteran Genetik. Para peneliti dari delapan lembaga di AS ikut serta.

 Kelompok peneliti membariskan dan membandingkan 15,585 gen penyandi protein manusia. Mereka menemukan lebih dari setengah juta variasi sandi DNA satu huruf dalam populasi sampel mereka. Mayoritas varian ini muncul baru dalam sejarah evolusi manusia dan karenanya langka, baru, dan spesifik baik pada populasi studi Afrika ataupun Eropa, sebagaimana ditemukan para peneliti.

 Para peneliti melanjutkan memilih hanya variasi satu huruf dalam DNA yang dapat mempengaruhi fungsi protein. Pengubahan fungsi protein merupakan kunci perbedaan genetik menjadi sifat penyakit. Mereka memperkirakan kurang lebih 2 persen dari sekitar 13,600 variasi nukleotida tunggal yang dibawa setiap orang, rata-rata, mempengaruhi fungsi dari sekitar 313 gen per genom. Lebih dari 95 persen perubahan sandi satu huruf diprediksi penting secara fungsional ternyata langka dalam populasi studi keseluruhan.

Bagaimana bisa ada begitu banyak variasi langka mempengaruhi fungsi protein dalam sandi genetik manusia? Para peneliti menyarankan kalau kelebihan variasi langka ini karena kombinasi gaya demografis dan evolusi. Baik populasi Eropa maupun Afrika tumbuh secara eksponensial sejak 10 ribu tahun lalu, namun dalam 5 ribu tahun terakhir laju pertumbuhan dipercepat menghasilkan miliaran orang hidup sekarang.

 Peningkatan baru yang dramatis dalam ukuran populasi karenanya mempengaruhi spektrum variasi sandi protein yang ada pada manusia. Para ilmuan menghitung rata-rata variasi sandi satu huruf baru dalam subjek studi mereka: 549 per individu secara keseluruhan. Orang dari keturunan Afrika memiliki sekitar dua kali lebih banyak jumlah variasi baru dibandingkan keturunan Eropa, atau 762 versus 382.

 Para peneliti mengukur dampak seleksi alam pada variasi sandi langka. Untuk melakukan ini, mereka juga membawa detail genetic dari gen-gen yang sangat spesifik pada kerabat manusia yaitu simpanse dan monyet untuk melihat apa yang disebut “sapuan selektif”. Sebuah sapuan selektif terjadi ketika seleksi alam meningkatkan frekuensi varian menguntungkan dalam sebuah populasi. Termasuk di antara gen yang diambil para ilmuan dipengaruhi oleh seleksi positif adalah yang berhubungan dengan indera penciuman dan pemakaian energy.

 Para peneliti juga belajar kalau sebagian besar variasi sandi protein yang ditemukan dalam studi mereka diprediksi berbahaya. Variasi langka bukan hanya mempengaruhi keunikan setiap individu, namun juga resiko terhadap penyakit yang memperpendek usia.

 Apa implikasi temuan ini untuk memahami penyakit dan kedokteran pribadi? Sebelum menjawab, para peneliti menunjuk pada keterbatasan saat ini dalam menentukan variasi gen penting fungsional.

 “Walau begitu,” kata mereka, “ada variasi genetik langka yang berarti pada individu yang diramalkan fungsional, yang dapat menjelaskan keragaman dalam resiko penyakit dan respon obat.” Para peneliti mencoba uji yang lebih kuat untuk mendeteksi dampak variasi genetik langka pada kesehatan manusia. Mereka menyarankan kalau mempertimbangkan gen demi gen dapat meningkatkan metode penelitian. Mereka menambahkan kalau sifat spesifik populasi dari sebagian besar perubahan sandi satu huruf akan membuatnya menantang untuk mereplikasi asosiasi penyakit dengan variannya di berbagai masyarakat di dunia.